物种间的DNA“跳跃”

为了在北冰洋和南极洲附近的寒冷海水中生存，海洋生物演化出了许多抵御致命低温的方法。一种常见的适应手段是产生抗冻蛋白(AFPs)，用来阻止冰晶在血液、组织和细胞中生长。事实上，许多生物都独立演化出了这种适应性，抗冻蛋白不仅存在于鱼类中，也存在于植物、真菌和细菌中。

图 1：胡瓜鱼能在寒冷的环境中生存是因为它们的抗冷能力中含有一种抗冻蛋白质。新的研究表明，表达这种蛋白质的基因可能是从另一种冷水鱼 —— 大西洋鲱鱼 —— 那里直接转移给了胡瓜鱼

因此，鲱鱼和胡瓜鱼这两种鱼类都能产生抗冻蛋白也就不足为奇了，它们通常就在大西洋和太平洋的最北部游弋。然而，令人惊奇的是，这两种鱼具有相同的抗冻蛋白基因，要知道它们的祖先早在 2.5 亿年前就分道扬镳了，而与它们关系密切的所有鱼类都没有这种基因。

研究人员对此给出了一个非正统的解释：这个来自鲱鱼的基因通过水平转移直接成为了胡瓜鱼基因组的一部分。这种转移并不是通过杂交实现的，因为鲱鱼和胡瓜鱼之间不能杂交，很多失败的尝试都证明了这一点。换句话说，鲱鱼的基因并非通过正常的性通道进入胡瓜鱼的基因组。

这个很大胆的观点可以理解为：某个基因可以从一条鱼直接转移到另一条鱼身上。在以往的认识中，水平基因转移(又称侧向基因转移)不会发生在任何动物身上，更不用说脊椎动物了。但是，随着科学家对胡瓜鱼研究得越多，证据开始越来越清晰。

事实上，这样的现象并不罕见。近年来，对许多动物 —— 包括鱼类、爬行动物、鸟类和哺乳动物 —— 的研究都得出了类似的结论：曾被认为是微生物独有的 DNA 横向遗传现象，也会出现在生命演化树的各个分支上。

这些基因水平转移的例子“相当令人惊奇”，因为长期以来的传统观点认为，这种情况在真核生物中不太可能，或者说不可能发生。然而，胡瓜鱼基因组和其他发现都表明，基因的水平转移在生物演化中发挥了重要作用。

观点的交锋

早在 21 世纪初，科学家研究抗冻蛋白时就十分惊讶地发现，胡瓜鱼的抗冻蛋白基因与鲱鱼的一个抗冻基因惊人地相似，二者的内含子有超过 95% 是相同的。内含子是 DNA 中非编码的片段，通常比编码区突变得更快，能得出的唯一结论是，这个基因发生了水平转移。

然而，当研究团队试图发表这一发现时，却发现自己面临着巨大的阻力。2001 年，在描述人类基因组新近测序结果的一系列重要论文中，有一篇论文根据人类基因组与一些动物基因组的比较，提出了细菌基因可以进行水平转移的惊人主张。这些说法很快被另一项研究推翻。该研究指出，细菌与人类之间的物种谱系曾经拥有这些基因，但后来又失去了它们。

即使在抗冻蛋白这篇论文最终于 2008 年由《公共科学图书馆?综合》(PLOS ONE)发表之后，其结论仍受到质疑。大约有一半研究领域的人说，‘哦！这真的很酷！’而另一半人会说，‘不，我们不相信你’。”

对这些发现的质疑是可以理解的，因为对真核生物而言，其基因水平转移似乎有着不可逾越的障碍。细菌中基因水平转移很常见，而且很容易做到，因为细菌的 DNA 就在它们的细胞质中。如果一个 DNA 片段能够通过细菌的细胞壁和细胞膜，那就没有什么能阻止它整合到基因组中。但对于真核生物，其基因组都被封闭在第二道屏障，即细胞核中。大多数情况下，它们的 DNA 紧密地凝聚在染色体中，限制了其他基因剪接进入基因组的机会。此外，为了在真核生物物种中实现基因的水平转移，它就不能只简单地整合进任意细胞的 DNA，而是需要进入生殖细胞，最终传递给后代，并在种群中持续存在。在许多科学家看来，这一连串的事件似乎极不可能发生。

图 2：加拿大女王大学的分子生物学家劳里?格雷厄姆花了将近 20 年的时间才说服怀疑论者，在胡瓜鱼中发现的抗冻蛋白(AFP)基因来自鲱鱼。

研究人员并没有被这些难题吓倒，而是进行了更深入的研究。通过在细菌中克隆胡瓜鱼的部分基因组，他们确定了这种鱼只有 1 个 AFP 基因。然后，他们用已公布的基因组序列观察其他鱼类的相应基因组区域，却没有发现任何 AFP 基因的痕迹，尽管在胡瓜鱼的 AFP 基因两侧就有与其他鱼类相同的基因序列。这表明该基因是插进来的，它是胡瓜鱼基因组中的新成员。

最终，在 2019 年，鲱鱼基因组的完整序列公布。这让研究小组能更好地检查 AFP 基因周围的序列，其中一些似乎是转座子(TEs)，即可以在基因组中自我复制并粘贴的 DNA 序列。鲱鱼的基因组中有很多这类转座子的拷贝，但它们并不存在于其他鱼类中 —— 只有一个例外。在美洲胡瓜鱼的 AFP 基因两侧，就有 3 个这样的转座子，其顺序与鲱鱼的 AFP 基因相同。

这些序列可能正是鲱鱼的一小块染色体进入胡瓜鱼染色体的“决定性证据”。从数据上看，这一结论似乎是毫无疑问的。不过，真正让人感兴趣的是，这一发现非常好地契合了他与其他研究者正在进行的工作，包括对转座子的研究，以及新基因如何产生的问题。

例如，在 2008 年发表在《美国国家科学院院刊》(PNAS)上的一项研究中，研究人员发现了一种新的转座子，存在于一系列截然不同的脊椎动物中，包括几种哺乳动物，一种爬行动物和一种两栖动物。在这些物种中，这种转座子的相似性超过了 96%，但奇怪的是，在检测的其他基因组中却没有这些序列。这些转座子似乎是突然凭空出现的，因此它们被命名为“空间入侵者”(Space Invader，SPIN)转座子，并认为它们肯定在不同的物种谱系之间进行了水平转移。这些转座子在新宿主的基因组中也不仅仅是遗传噪音，例如，在一项研究中，小鼠通过吸收一个 SPIN 转座酶而获得了一个全新的功能基因。

自 2008 年 SPIN 转座子的论文发表以来，研究者已经报道了数千种动物之间的转座子水平转移。尽管一开始这些假定的水平转移很令人惊讶，但就像 AFP 基因一样，相关的证据如今已不可否认。

值得注意的是，基因水平转移可能很难检测。随着时间的推移，越来越多的突变在原始物种和受体物种的谱系中积累，掩盖了共享基因的相似性。要证明一个基因发生过水平转移，就需要证明它没有在其他相关物种的演化过程中出现并随后消失。当一些物种灭绝时，想证明这一点就变得非常困难。

基因水平转移的实际发生率可能比我们想象的要高得多。

转移永不停止

没有人知道 DNA 在脊椎动物细胞之间的“跳跃”有多频繁，但对 2017 年底在 GenBank 上公开的 307 个脊椎动物基因组进行梳理后发现，其中至少有 975 次 DNA 转移。数据中最突出的一点是，这些转移绝大多数发生在鱼类之间：几乎 94% 的转移与鳐鱼有关；只有不到 3% 的转移涉及鸟类或哺乳动物。

图 3：当鲱鱼大量产卵时，周围的水体会随着它们释放的大量精子而变成乳白色。大量 DNA 在水中降解，可能增加了基因转移到该海域其他物种卵中的机会

一种解释是，这可能与鲱鱼旺盛的产卵能力有关。如果你从飞机上俯瞰它们产卵的海岸线，会看到海水是乳白色的，因为它们的交配过程中排出了太多的精子。这些精子中的绝大多数无法与卵子结合，最终只能降解并释放 DNA。

这些 DNA 可能会附着在在同一地区产卵的其他物种的配子上，然后在受精过程中被拖入卵细胞。几十年来，基因工程师一直在使用一种类似的技术，即精子介导的基因转移，以制造转基因生物。这种方法并不能保证能成功地插入 DNA，但有时确实能做到。突然间，砰！你就得到了一个转基因生物。鲱鱼的 AFP 基因可能就这样进入了胡瓜鱼的基因组，在其他鱼类身上看到的基因水平转移可能也是如此。

不过，这不可能是唯一的解释，因为基因水平转移也会出现在配子没有同等机会获得错误 DNA 的动物身上。

图 4：榄绿剑尾海蛇(Aipysurus laevis)的基因组中似乎有 7 个转座子来自其他海洋生物，包括一种珊瑚

被“搭便车”的寄生虫

大卫?阿德尔森在澳大利亚阿德莱德大学从事基因组演化的研究。有一天，他的研究生在帮助另一位同事为榄绿剑尾海蛇(Aipysurus laevis)的基因组作注释时，发现其中一些序列与爬行动物中发现的其他任何序列都没有关系。于是，阿德尔也开始了深入研究。

最终，他们发现了 7 次转座子水平转移到榄绿剑尾海蛇基因组的证据。很难确切说明是哪些物种提供了这些基因序列，但他们在鱼类中找到了最匹配的物种，有的基因甚至可能来自珊瑚。

前面提到的外部受精假说不适合这些海蛇，因为它们是体内受精的，生出来的已经是幼体，最大的可能性或许是寄生虫的参与。寄生虫会从一个物种移动到另一个物种，它们的生命周期很奇妙，而且可以生活在动物体内。对陆地物种基因水平转移的研究也暗示了寄生虫可能扮演着重要的角色。

研究人员特别感兴趣的还有一种被称为 BovBs 的转座子，其序列很短，只有大约 3000 个碱基对，并且只在动物中零星出现。BovBs 主要存在于牛和一些有袋动物，以及演化关系介于二者之间的少数哺乳动物中；它们也出现在蛇和其他爬行动物中。

然后，研究小组发现了更有趣的事情：与牛和蛇体内的 BovBs 非常相似的 BovBs 也存在于蜱虫和臭虫体内。研究表明，这些吸食血液的寄生虫可以外泌体(exosome)将病毒传递到宿主体内。如果转座子也可以进入外泌体，那这些寄生虫和它们的外泌体就可能共同充当某种载体，将转座子从一个宿主转移到另一个宿主。

因此，不同物种被寄生的频率差异可能直接影响着它们接收基因水平转移的频率。这些差异可能还反映了这些物种在生理学或生物化学方面一些更基本的东西：某些生物体在防止游离 DNA 片段进入基因组方面可能没有多少辨别能力。鱼类中基因水平转移的情况较多，可能更多地与动物本身有关，而不在于它们的栖息地。

在现实中，“并没有一个唯一的答案，”似乎什么都会有点影响。不过，检验这些假设依然有着重要的意义。这项研究不仅可能揭示影响基因水平转移的潜在环境因素，还可以帮助阐明这些转移究竟如何发生。

图 5：鱼卵(如图中的鲱鱼卵)在受精过程中可能会从水体环境中吸收一些 DNA 片段，这或许可以解释基因水平转移为什么在鱼类中如此普遍

DNA 的“轰炸”

有多少次，我们从环境中获取了一小段 DNA，而我自己却不知道？也许有很多次，很可能比我想象的要多。

研究者一般都不会注意到这种转移，除非它们发生在生殖细胞中。因此，已检测到基因水平转移事件必定只占全部转移事件的一小部分。

一个令人不安的可能性是，DNA 水平转移可能每时每刻都在发生。正如 2020 年发表的一篇论文所提到的，转座子不仅会进入蚊子的基因组，还可以通过蚊子携带的丝虫(某种线虫)传播给其他物种。我们都被蚊子叮咬过多少次了？种情况的发生率非常惊人…… 我们一直在承受着(DNA 的)轰炸。

无论基因水平转移的发生率有多高，这种现象对物种演化历史的累积影响毋庸置疑。以转移而来的 AFP 基因对胡瓜鱼的作用为例，一旦胡瓜鱼获得了这种基因，它就有了即时的选择优势，这种选择优势就是不会在冰冷的海水中被冻死，这也就意味着胡瓜鱼可以向北扩散，在北极海域自由自在地生存，从而改变生态系统的组成。

虽然转座子有时被认为是“垃圾”DNA，但它们也能产生巨大的影响。转座子是“基因组中最令人兴奋，最活跃也最具潜在影响力的部分”，特别是它们代表了“每个基因组中突变发生的内部来源”。转座子不仅会改变 DNA，而且由于它们由重复的序列组成，其存在也增加了基因重组的可能性。

转座子可以用来引入新的基因，新的调控序列，或者重新排列染色体 —— 只要你能想到的作用可能都有。免疫系统产生大量抗体的能力似乎来自于一个古老的转座子，在 4 亿年前，这个转座子突然进入了所有有颌类脊椎动物祖先的基因组。

转座子可以成为基因组创新的重要来源，事实上，这些元件在不同类群之间的转移有很多是以水平转移的方式进行的，而不仅仅只通过垂直转移，这意味着水平转移具有重要的影响。

尽管基因转移到体细胞在演化上是死胡同，但它们可能会影响个体的健康和适应性。任何细胞的基因组如果发生改变，都可能导致生理上的后果，比如引发癌变，我们真的不知道这些事情可能会有什么影响。

未来的研究或许能够量化我们日常生活中的 DNA 转移率。随着单细胞测序和长读取测序(long-read sequencing)技术的不断发展，研究者或许很快就能在实验中实时了解 DNA 转移的情况。当第一次报告蚊子叮咬后会有 DNA 转移到人身上时，想必会引起一定的关注。

物种演化模型和遗传学的发展或许还能让我们找到古代基因转移的线索，仅仅十年前，这一切还是难以想象的。目前已测序的完整基因组已经足够多了，可以以此为基础，梳理脊椎动物的基因转移情况，正如之前检测到数百个转座子的转移一样。科学家一直在考虑这么做，现在所要做的，就是行动起来。